Nöroendokrin tümörler (NET), hem sinir hem de hormon salgılayan endokrin hücrelerin özelliklerini taşırlar.
Dünya sağlık örgütü (WHO) NET’leri, köken aldıkları doku ve organa, fonksiyonel durumuna ve agresifliğine göre sınıflandırmaktadır.
Nöroendokrin hücreler başta sindirim sistemi (mide, bağırsak, pankreas) olmak üzere akciğerler, tiroid bezi, böbrek üstü bezleri ve timüs gibi organ ve yapılarda yoğun olarak bulunurlar. Bu hücrelerin kontrolsüz bir şekilde çoğalmasıyla tümörler ortaya çıkar.
NET’ler embriyolojik kökenlerine göre; Foregut (ön bağırsak), Midgut (orta bağırsak) ve Hindgut (arka bağırsak) olmak üzere 3 gruba ayrılırlar.
Foregut (ön bağırsak) tümörler; genellikle gastrin (Zollinger-Ellison sendromu), insülin (insülinoma), glukagon, somatostatin veya VIP (Vazoaktif İntestinal Peptit) gibi hormonları salgılayabilirler. Karsinoid sendrom bu grupta daha az tipik belirtilerle (atipik karsinoid sendrom) görülebilir. Multipl Endokrin Neoplazi Tip 1 (MEN1) sendromu ile ilişkili olabilirler.
Midgut (Orta Bağırsak) tümörlerin sık görüldüğü yerler: ince bağırsak ve apendikstir. Bu gruptaki tümörler en sık serotonin salgılarlar. Karaciğere metastaz yaptıklarında, bu serotonin kana karışarak tipik karsinoid sendromuna (yüzde kızarma, ishal, karın ağrısı, bronkospazm ve kalp kapakçıklarında hasar) yol açabilirler. Nöroendokrin tümörlerin en sık görülen tipidir.
Hindgut (Arka Bağırsak) tümörler en sık rektumda görülürler. Bu tümörler genellikle çok az hormon salgılarlar veya klinik olarak anlamlı bir hormonsal sendrom oluşturmazlar. Çoğu zaman tesadüfen saptanır ve genellikle foregut veya midgut tümörlerine göre daha iyi huylu bir seyir izlerler, ancak agresif formları da mevcuttur.
Nöroendokrin tümörlerin bir kısmı kana bazı hormon ve biyolojik maddeleri salgılar bu tür NET’lere ‘fonksiyonel tümör’, hormon salgılamayan NET’lere ise ‘non-fonksiyonel tümör’ denir. Aşağıdaki tabloda; fonksiyonel NET’leri, salgıladıkları hormonları ve sebep oldukları bulguları bulabilirsiniz.
| Tümör Tipi | Salgılanan Hormon | Klinik Sendrom/Belirtiler | Lokalizasyon (En Sık) |
| İnsülinoma | İnsülin | Hipoglisemi, açlık bayılması, bilinç bulanıklığı, çarpıntı | Pankreas |
| Gastrinoma | Gastrin | Zollinger-Ellison Sendromu: Şiddetli ve tedaviye dirençli mide/duodenum ülserleri, reflü, karın ağrısı | Pankreas, Duodenum |
| Glukagonoma | Glukagon | Diyabet (hafif), kilo kaybı, anemi, Nekrotizan Migratuvar Eritem (spesifik cilt döküntüsü) | Pankreas |
| VIPoma | Vazoaktif İntestinal Polipeptit (VIP) | WDHA Sendromu: Sulu ishal (Watery Diarrhea), Hipokalemi (düşük potasyum), Aklorhidri (mide asidi yokluğu). | Pankreas |
| Somatostatinoma | Somatostatin | Diyabet, kolesistolitiazis (safra taşları), steatore (yağlı dışkı). | Pankreas, Duodenum |
| Karsinoid Tümörler | Serotonin, Histamin | Karsinoid Sendrom: Yüzde kızarma (flushing), ishal, kalp kapakçıklarında kalınlaşma (karsinoid kalp hastalığı), bronkospazm | İnce Bağırsak, Akciğer |
Bazı NET’ler yavaş büyür ve geç bulgu verirken, bazıları oldukça hızlı büyür ve agresif davranabilirler ki bu tümörlere Nöroendokrin Karsinom denir.
Nöroendokrin Tümörlerde Tanı;
Nöroendokrin Tümörler (NET’ler), vücudun herhangi bir yerinde (en sık gastrointestinal sistem, pankreas ve akciğerlerde) ortaya çıkabilen, oldukça heterojen bir tümör grubudur. Tanıları, belirtilerin özgül olmaması, tümörün yavaş büyüme potansiyeli ve farklı biyolojik davranışları nedeniyle genellikle zordur ve multidisipliner bir yaklaşım gerektirir.
Nöroendokrin tümörlerin tanısında kullanılan temel yöntemler şunlardır:
- Klinik Değerlendirme (Anamnez ve Fizik Muayene): semptomlar tümörün yerleşim yerine ve hormon salgılayıp salgılamadığına bağlı olarak çok çeşitli olabilir.
Non-fonksiyonel tümörler: Genellikle tümörün kitlesel etkisiyle ilgili semptomlar ortaya çıkmaktadır (karın ağrısı, bulantı, kusma, kilo kaybı, bağırsak tıkanıklığı, kanama, öksürük, nefes darlığı vb).
Fonksiyonel tümörler özgül sendromlara yol açar. Fonksiyonel tümörler ile ilgili sık görülen bulguları yukarıdaki tabloda bulabilirsiniz.
Bazı NET’ler ailesel sendromlarla ilişkili olabilir (örn. Multipl Endokrin Neoplazi Tip 1 – MEN1, Von Hippel-Lindau sendromu – VHL, Nörofibromatozis Tip 1 – NF1). Aile öyküsü önemlidir.
- Biyokimyasal Belirteçler (Kan ve İdrar Testleri):
- Kromogranin A (CgA): En yaygın kullanılan genel NET belirtecidir. Ancak özgüllüğü düşüktür
- Nöron Spesifik Enolaz (NSE): Özellikle yüksek dereceli NET’lerde (nöroendokrin karsinomlarda) artabilir.
Spesifik Hormon Düzeyleri:
- 5-HIAA (5-Hidroksiindolasetik Asit): 24 saatlik idrarda bakılır, karsinoid sendrom tanısında altın standarttır.
- Gastrin: Açlık kan gastrin düzeyi (Zollinger-Ellison sendromu için).
- İnsülin, C-peptid, Proinsülin: Hipoglisemi sırasında (insülinoma için).
- Glukagon: Açlık kan glukagon düzeyi (glukagonoma için).
- VIP (Vazoaktif İntestinal Peptid): VIPoma için.
- Metanefrinler/Normetanefrinler: Plazma serbest veya 24 saatlik idrarda fraksiyone metanefrinler (feokromositoma/paraganglioma için).
- Görüntüleme Yöntemleri:
Anatomik görüntüleme;
- Bilgisayarlı Tomografi (BT): Karın, akciğer, pelvis bölgelerinde tümörleri ve metastazları değerlendirmek için sıkça kullanılır.
- Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG): Özellikle karaciğer metastazları, pankreas tümörleri ve beyin tutulumunu değerlendirmede BT’ye göre daha üstün olabilir.
- Endoskopik Ultrasonografi (EUS): Pankreas ve duodenumdaki küçük tümörleri saptamak ve biyopsi almak için çok değerlidir.
- Endoskopi: Sindirim sistemindeki tümörleri görmek ve biyopsi almak için.
- Bronkoskopi: Akciğerdeki tümörler için.
Fonksiyonel/Moleküler Görüntüleme (Reseptör Bazlı Görüntüleme): Nöroendokrin tümör hücrelerinin yüzeyinde bulunan somatostatin reseptörlerini hedef alır.
- Somatostatin Reseptör Sintigrafisi (SRS) / Oktreoscan (İn-111 DTPA-Oktreotid): Daha eski bir yöntem olmakla birlikte bazı merkezlerde hala kullanılmaktadır.
- Ga-68 DOTATATE PET/BT (veya PET/MR): İyi diferansiye nöroendokrin tümörlerin tanısında ve evrelemesinde günümüzde altın standart kabul edilir. Octreoscan’den çok daha hassas ve özgüldür.
- FDG PET/BT (F-18 Florodeoksiglukoz PET/BT): Özellikle düşük somatostatin reseptör ekspresyonu gösteren, yüksek dereceli (G3) veya kötü diferansiye nöroendokrin karsinomlarda tümörün metabolik aktivitesini değerlendirmek için kullanılır. İyi diferansiye NET’lerde genellikle negatif veya az tutulum gösterir.
- MIBG Sintigrafisi (I-123/I-131 MIBG): Özellikle feokromositoma/paraganglioma gibi katekolamin üreten tümörlerin tanısında ve yayılımını değerlendirmede kullanılır.
Patolojik Değerlendirme (Biyopsi ve Histopatoloji):
Kesin tanı için doku biyopsisi (endoskopik, BT eşliğinde, cerrahi) şarttır.
Histopatolojik İnceleme:
İmmünohistokimya (İHK): Nöroendokrin belirteçlerin gösterilmesi esastır.
Nöroendokrin Belirteçler: Kromogranin A, Sinaptofizin (NET tanısını doğrular).
Proliferasyon İndeksi (Ki-67): Tümörün büyüme hızını gösterir ve derecelendirmede (grade) kritik öneme sahiptir.
Patolojik inceleme verilerine dayanarak Dünya Sağlık Örgütü (WHO-2019) Derecelendirme Sistemi ne göre NET’ler 3 gruba ayrılır
Grade 1 (G1 NET): Mitotik sayı <2/10 YBY (yüksek büyütmeli alan) ve/veya Ki-67 < %3
Grade 2 (G2 NET): Mitotik sayı 2-20/10 YBY ve/veya Ki-67 %3-20
Grade 3 (G3 NET): Mitotik sayı> 20/10 YBY ve/veya Ki-67> %20 (Bu grup kendi içinde iyi diferansiye G3 NET ve kötü diferansiye nöroendokrin karsinom olarak ayrılır).
Tümör Evrelemesi (TNM Sistemi): Tümörün boyutunu (T), lenf nodu tutulumunu (N) ve uzak metastaz varlığını (M) belirler.
Moleküler ve Genetik Belirteçler:
Özellikle pankreatik NET’lerde ATRX/DAXX gen mutasyonları, MEN1 gen mutasyonları gibi somatik mutasyonlar prognostik ve prediktif bilgi sağlayabilir.
Ailesel sendromların varlığında genetik testler (MEN1, VHL, SDHx, NF1) yapılabilir.
Nöroendokrin tümörlerin tanısı, yukarıdaki tüm yöntemlerin bir kombinasyonu ile, genellikle bir endokrinolog, gastroenterolog, onkolog, patolog, radyolog ve nükleer tıp uzmanından oluşan multidisipliner bir ekip tarafından konulur. Bu kapsamlı yaklaşım, tümörün doğru bir şekilde karakterize edilmesini, evrelenmesini ve uygun tedavi stratejisinin belirlenmesini sağlar.